Medikationsanalyse: Eine Patientin mit Morbus Parkinson

Fallbeispiel

Eine 68 Jahre alte Patientin kommt gemeinsam mit ihrer Tochter für eine Medikationsanalyse in die Apotheke. Sie wurde vor einigen Wochen aus dem Krankenhaus entlassen. Während des Aufenthalts sei es ihr nach ihrer Hüft-OP nicht gut gegangen und es seien einige Medikamente hinzugekommen. Die Patientin hofft, in Zukunft weniger Medikamente einnehmen zu müssen.

Die Tochter, die im selben Haus wohnt und ihre Mutter so gut es geht im Alltag unterstützt, zeigt sich besorgt. In letzter Zeit hätte sich ihre Mutter stark verändert. Ihre früher stets sehr sparsame Mutter hätte vor einiger Zeit Online-Shopping für sich entdeckt und hätte begonnen, ihr Geld förmlich aus dem Fenster zu werfen. Als Konsequenz wurde vor zwei Monaten die Kreditkarte ihrer Mutter gesperrt. In der Folge sei es häufiger zu Zwischenfällen im Kaufhaus gekommen, bei der ihre Mutter von Kaufhausangestellten des Diebstahls bezichtigt wurde.

Auf Nachfrage gibt die Patientin an, dass seit Kurzem ihre motorischen Symptome über den Tag stark variieren würden. Weiters gibt die Patientin an, verstärkt Probleme mit dem Stuhlgang zu haben. Für zeitweise auftretende Übelkeit gibt die Patientin an, hin und wieder Vertirosan Tropfen einzunehmen, diese habe sie von ihrer Nachbarin erhalten.

Die Patientin hat ihre Medikamente und den Entlassungsbrief des letzten Krankenhausaufenthalts mitgebracht.

Lerntext

Morbus Parkinson ist eine chronische, progressive neurodegenerative Erkrankung, die durch den Niedergang dopaminerger Nervenzellen in der Substantia nigra und damit einhergehend einem Dopaminmangel charakterisiert ist. Infolge des Dopaminmangels kommt es zu einer gestörten Steuerung der willkürlichen und unwillkürlichen Motorik sowie zu einer Verschiebung des physiologischen Neurotransmittergleichgewichts zugunsten von Acetylcholin und Glutamat.  Der Untergang der dopaminergen Nervenzellen beginnt häufig bereits Jahre vor Auftreten der ersten Symptome. Zum Zeitpunkt des Auftritts offensichtlicher Symptome hat eine Person bereits über 50% der Dopamin-produzierenden Nervenzellen verloren. Die Prävalenz von M. Parkinson steigt mit zunehmendem Alter. Die meisten Patienten, bei denen M. Parkinson diagnostiziert wird, sind 50 Jahre oder älter. Lediglich bei 5-10% der Betroffenen treten erste Symptome bereits vor dem 40. Lebensjahr auf.  In diesem Fall spricht man von einem „früh beginnenden“ bzw. vor dem 21. Lebensjahr vom sogenannten „juvenilen“ Parkinson.

In Österreich sind schätzungsweise 20.000 Menschen von M. Parkinson betroffen. Die genaue Ursache von M. Parkinson ist nicht bekannt, weswegen dieser auch als idiopathischer Parkinson bzw. idiopathisches Parkinsonsyndrom (IPS) bezeichnet wird. Neben dem idiopathischen Parkinsonsyndrom existieren noch weitere Parkinsonsyndrome.

Symptome des M. Parkinson umfassen eine Verlangsamung von Bewegungsabläufen, Tremor, Muskelsteifigkeit (Rigor) sowie eine gestörte Haltungsstabilität. Mit Fortschreiten der Erkrankung kommt es zu einer reduzierten Mimik (Hypomimie) und das Gangbild wird kleinschrittig. Neben motorischen Symptomen treten häufig zusätzliche nicht-motorische Symptome auf (Tab. 1).

Tab.1: Nicht-motorische Symptome
[Modifiziert nach Deutsche Gesellschaft für Neurologie 2016]

Während M. Parkinson nicht heilbar ist, können Symptome der Erkrankung mit entsprechenden Therapien behandelt und die Lebensqualität der Patienten verbessert werden. Neben medikamentösen Therapiemöglichkeiten sollte Patienten mit Parkinson die Möglichkeit einer Physio- bzw. Ergotherapie sowie in Abhängigkeit von Erkrankungsstadium und damit verbundenen Komplikationen (z.B. Schluckbeschwerden) weitere therapeutische Maßnahmen angeboten werden.

PHARMAKOLOGIKA

Ziel der medikamentösen Therapie ist der Ausgleich des Dopaminmangels zur Verbesserung von motorischen Symptomen. Eine Therapie sollte so früh wie möglich und unter Berücksichtigung der individuellen Bedürfnisse des jeweiligen Patienten erfolgen. In der Parkinsontherapie werden unterschiedliche Wirkstoffe eingesetzt, darunter Substanzen, welche die Wirkung von Dopamin ersetzen bzw. verlängern sollen, und Substanzen, welche in die nicht-dopaminergen Neurotransmitterhaushalte eingreifen.

Levodopamin & Decarboxylasehemmer

Levodopamin (L-Dopamin; L-Dopa) gilt als Goldstandard und wird insbesondere bei älteren Patienten eingesetzt.  Da es im Vergleich zu den anderen Vertretern am stärksten dopaminerg wirkt, wird es auch schon bei jüngeren Patienten mit funktionalen Defiziten angewandt.

Bei L-Dopa handelt es sich um eine Prodrug, die im Gehirn unter Mitwirkung der Dopamin-Decarboxylase in die aktive Wirksubstanz Dopamin umgewandelt wird. Damit diese Umwandlung nicht bereits in der Peripherie vor Überwindung der Blut-Hirn-Schranke erfolgt, wird L-Dopa in Kombination mit einem Dopa-Decarboxylasehemmer (DDCI; z.B. Benserazid (u.a. in Madopar^®)) oder Carbidopa (u.a. in Sinemet^®) eingenommen. Limitierend sind die häufig nach mehreren Jahren auftretenden Komplikationen, die sich durch Wirkungsschwankungen (Fluktuationen – Tab. 2) und Dyskinesien auszeichnen. Das Risiko für solche Komplikationen steigt mit einer längeren Therapiedauer sowie Dosis und ist häufig bei jüngeren Patienten (<60 Jahre) ausgeprägter.

Als nicht-motorische Nebenwirkungen können Müdigkeit, Obstipation, Übelkeit sowie eine orthostatische Hypotonie (CAVE: Sturzrisiko) auftreten. Insbesondere bei älteren, demenziell erkrankten Patienten kann es zu Verwirrtheit und Halluzinationen kommen, allerdings deutlich seltener als unter Dopaminagonisten.

Tab. 2: L-Dopamin: motorische Komplikationen – Fluktuationen
[Modifiziert nach Freitas, Hess & Fox 2017; Deutsche Gesellschaft für Neurologie 2016]

Da L-Dopa und Aminosäuren aus der Nahrung um Transporter im Dünndarm und an der Bluthirnschranke konkurrieren, kann die Wirkung von L-Dopa durch die gleichzeitige Einnahme einer eiweißreichen Mahlzeit verringert sein. L-Dopa/DDCI sollte daher mindestens 30 Minuten vor oder eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die gleichzeitige Einnahme oraler Eisenpräparate kann unter Bildung von Chelatkomplexen die Resorption und damit einhergehend die Wirkung von L-Dopa/DDCI als auch COMT-Hemmern beeinträchtigen. Ein zeitlicher Einnahmeabstand von 2-3 Stunden sollte daher eingehalten werden. Aufgrund ihrer gastrointestinalen motilitätsverzögernden Wirkung können Anticholinergika zu einer verzögerten Magenentleerung führen und damit die L-Dopa-Aufnahme beeinflussen.

Neben der oralen Applikation existieren mittlerweile weitere galenische Darreichungsformen, wie ein Gel (z.B. DuoDopa^®), das mittels einer tragbaren Pumpe direkt in das Duodenum oder obere Jejunum über eine Sonde appliziert wird.

Dopaminagonisten

Dopaminagonisten stimulieren Dopaminrezeptoren. Basierend auf der Rezeptorspezifität können Dopaminagonisten in Ergot- und Non-Ergot-Derivate (z.B. Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin und Apomorphin) eingeteilt werden. Ergot-Derivate (z.B. Cabergolin und Bromocriptin) werden aufgrund des Risikos für Fibrose und Herzklappenveränderungen in der Parkinsontherapie allerdings nur noch selten eingesetzt.

Dopaminagonisten werden als Monotherapie häufig bei jüngeren Patienten sowie in früheren Erkrankungsstadien eingesetzt, um eine Therapie mit L-Dopa hinauszuzögern. In fortgeschrittenen Erkrankungsstadien oder bei Unverträglichkeit zu hoher L-Dopa-Dosen erfolgt ihr Einsatz auch in Kombination. Dopaminagonisten werden in Form von oralen Arzneiformen sowie transdermalen Systemen appliziert. Apomorphin kann bei Patienten im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium, die unter der Therapie mit dopaminergen Wirkstoffen OFF-Perioden entwickeln, bei Bedarf subkutan appliziert werden.

Nebenwirkungen von Dopaminagonisten sind u.a. gastrointestinale Beschwerden, orthostatische Hypotonie, Tagesmüdigkeit, periphere Ödeme sowie neuropsychiatrische Störungen (z.B. akute Verwirrtheit, Wahn oder Halluzinationen). Für Letztere sind besonders ältere und demenziell erkrankte Patienten prädestiniert. Des Weiteren können sich, im Vergleich zu L-Dopa deutlich häufiger, Impulskontrollstörungen (z.B. Spielsucht, Hypersexualität, Kauf- oder Esszwang sowie zwanghafte Ausführung von sich wiederholenden, mechanischen Aufgaben (Punding)) entwickeln. Impulskontrollstörungen treten unter Therapie mit Dopaminagonisten bei bis zu 17% der Patienten auf, wobei neuere Daten auf deutlich höhere Zahlen hinweisen.

Sie können dosisabhängig, allerdings auch bereits bei niedrigen Dosen, auftreten und für Patienten und deren Angehörige sehr belastend sein. Patienten sollten daher vor Therapiebeginn hinsichtlich Risikofaktoren für das Auftreten von Impulskontrollstörungen (Tab. 3) evaluiert werden. Des Weiteren sollten Patienten und ihre Angehörigen über diese mögliche Nebenwirkung informiert werden. Im Falle des Auftretens von Impulskontrollstörungen müssen Patienten an ihren Facharzt überwiesen werden, da die Dosis eventuell reduziert bzw. die Therapie gegebenenfalls umgestellt werden muss.

Tab. 3: Risikofaktoren für die Entwicklung einer Impulskontrollstörung
[Modifiziert nach Parkinson’s UK 2019]

• Männliches Geschlecht
• Jüngeres Lebensalter
• Längere Erkrankungsdauer
• Personen mit Motorkomplikationen
• Raucher
• Psychiatrische Symptome in der Vorgeschichte
• Familienanamnese: Spielsucht, Alkoholabusus

Eine Therapie mit Dopaminagonisten sollte nicht abrupt beendet werden und die Patienten während des graduellen Absetzens engmaschig überwacht werden, da das Risiko des Auftretens von Entzugssymptomen (z.B. Agitiertheit, Depression, Schlafstörungen oder Diaphorese sowie Fatigue) besteht.

COMT-Hemmer

Durch die Hemmung der Catechol-ortho-Methyltransferase (COMT) verhindern COMT-Hemmer (z.B. Entacapon, Tolcapon und Opicapon) den Abbau von L-Dopa und verlängern damit dessen Verfügbarkeit. COMT-Hemmer können L-Dopa-induzierte Nebenwirkungen, einschließlich Dyskinesien, verstärken. Als weitere Nebenwirkung kann eine Diarrhöe auftreten, wobei bei diesen Patienten eine Überwachung des Gewichts empfohlen wird, um einen möglichen Gewichtsverlust zu vermeiden. Länger anhaltende Diarrhöen können ein Anzeichen für eine Kolitis sein. Weiters sind orthostatische Hypotonie sowie eine orange-braun Färbung des Urins, die ungefährlich ist, möglich. Aufgrund des Risikos für seltene, dennoch möglicherweise letale akute Leberschäden sollte Tolcapon nur bei Unverträglichkeit gegenüber den anderen Vertretern eingesetzt werden. Eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionsparameter ist obligat.

Die gleichzeitige Gabe mit nicht-selektiven Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern (z.B. Trancylpromin) ist vom Hersteller aus kontraindiziert, in Kombination mit Selegilin, einem selektiven MAO-B-Hemmer, sollte eine maximale Dosis von 10mg Selegilin pro Tag nicht überschritten werden. In Kombination mit Arzneimitteln, die über die COMT metabolisiert werden (z.B. Adrenalin, Apomorphin oder Dobutamin) sollten COMT-Hemmer aufgrund einer möglichen Wirkverstärkung mit Vorsicht eingesetzt werden.

MAO-B-Hemmer

MAO-B-Hemmer (z.B. Rasagilin oder Selegilin) hemmen irreversibel das Enzym Monoaminoxidase, mitverantwortlich für den Abbau von Dopamin, und erhöhen damit die zentrale Verfügbarkeit von Dopamin. Sie werden sowohl als Monotherapie oder in Kombination mit L-Dopa eingesetzt. MAO-B-Hemmer sind grundsätzlich gut verträglich, als häufigste Nebenwirkung treten gastrointestinale Beschwerden auf.

Eine Kombination mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) oder Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) sollte aufgrund des erhöhten Risikos eines Serotoninsyndroms nach Möglichkeit vermieden werden und falls zwingend notwendig nur unter strenger Beobachtung hinsichtlich Serotonintoxizitätssymptomen (z.B. Agitation, Tremor, Fieber, Schwitzen) erfolgen.

Substanzen, die in den Neurotransmitterhaushalt eingreifen

Anticholinergika

Durch den Verlust dopaminerger Nervenzellen wird das Gleichgewicht zwischen Dopamin und Acetylcholin gestört. Anticholinergika (z.B. Biperiden) tragen zur Wiederherstellung des Gleichgewichts bei, aufgrund des ungünstigen Nebenwirkungsprofils (z.B. kognitive Störungen, Verwirrtheitszustände und Obstipation) ist ihr Einsatz allerdings begrenzt.

NMDA-Rezeptor-Antagonisten

Amantadin hemmt nicht-kompetitiv N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA)-Rezeptoren und reduziert dadurch das Ungleichgewicht zwischen dem dopaminergen und glutamatergen Transmitterhaushalt. Amantadin reduziert den Tremor sowie On-Dyskinesien. Als Nebenwirkungen können Psychosen, Verwirrtheitszustände und Schlafstörungen auftreten, für die insbesondere ältere und demenziell erkrankte Patienten prädestiniert sind. Um Schlafstörungen zu vermeiden, sollte die letzte Tagesdosis von Amantadin nicht später als 16 Uhr eingenommen werden.

Safinamid (aktuell No-Box) verfügt über eine duale Wirkung, indem es einerseits die MAO-B hemmt und andererseits wie Amantadin die Freisetzung von Dopamin und Glutamat moduliert.

Neben medikamentösen Therapien gibt es noch weitere Behandlungsmöglichkeiten, wie z.B. die tiefe Hirnstimulation, bei der bestimmte Hirnregionen vorrübergehend gehemmt und so Symptome reduziert werden.

Ungeeignete Arzneimittel bei M. Parkinson

Es gibt eine Reihe an Medikamenten, deren Einsatz bei Parkinson Patienten vermieden werden sollten, da sie motorische Symptome verstärken können. Tabelle 4 enthält eine Auswahl an potenziell ungeeigneten Arzneimitteln und möglichen Alternativen.

Tab. 4: Potenziell ungeeignete Arzneimittel bei M. Parkinson
[Modifiziert nach Benkert & Hippius 2021; NPS Medicine Wise 2021; American Parkinson Disease Association 2018; Österreichische Parkinsongesellschaft 2013]

°Alternativen sind stets unter Berücksichtigung der klinischen Gesamtsituation zu betrachten.